Matt Stone zog als Kind mehrmals um, von Texas nach Denver und nach Littleton. Er wohnte in der Nähe der High School, in der das Columbine Massaker stattfand, besuchte sie aber nicht. Seine Mutter ist Jüdin, sein Vater Ire, und laut eigenen Angaben herrschte in seiner Familie eine agnostische Grundhaltung vor. Trey Parker hingegen glaubt (wie er einmal in einem Interview zu erklären versuchte) zwar an etwas wie eine höhere Macht, aber nicht an einen personifizierten Gott. Er wuchs nach mehreren Umzügen ebenfalls in Denver auf, wo er das "Berklee College of Music" besuchte, bevor er zur Universität von Colorado wechselte. Dort lernte er Matt Stone kennen, und die beiden sind seitdem eng befreundet und arbeiten an so gut wie allen Projekten zusammen. Schon zu Uni-Zeiten erstellten sie einige Animationsfilme mit aus Pappe ausgeschnittenen Figuren (z.B. "American History" 1991 und "The Spirit of Christmas - Frosty the snowman" 1992). Allerdings war Matts Highschool Zeit von größerem Erfolg gekrönt: Er belegte als erster Student sowohl Mathematik als auch Film als Hauptfächer und schloss mit einem Mathematik-Diplom ab. Trey Parker flog ohne Abschluss von der Uni, weil er seine Zeit lieber mit dem Drehen seines ersten Spielfilms "Cannibal! The Muscial" verbrachte, als die Vorlesungen zu besuchen.
Die beiden beschlossen nach ihrem Studium, ihr Glück in Hollywood zu versuchen. Brian Graden von FOX sah ihren Film "Cannibal!" und gab ihnen den Auftrag, eine vom Stil her ähnliche Serie zu produzieren: "Time Warped". Leider kam das Ergebnis nicht gut an, nach zwei Pilotfolgen wurde die Serie schon wieder abgesetzt. Aber es blieb glücklicherweise nicht ihre einzige Chance zum großen Durchbruch.
1995 erhielten sie den Auftrag, einen animierten Weihnachtsgruß zu erstellen. "The Spirit of Christmas - Jesus Vs. Santa", in dem es um einen erbitterten Kampf zwischen Jesus und dem Weihnachtsmann geht, und in dem schon die späteren Hauptfiguren von South Park auftauchen, kam so gut an, dass Trey Parker und Matt Stone dadurch den Auftrag zu einer kompletten Serie erhielten. Unter anderem war George Clooney maßgeblich daran beteiligt, dass sich der respektlose Kurzfilm in Hollywood verbreitete. Am 13. August 1997 lief dann die erste Folge von "South Park" auf dem US-Sender Comedy Central, und der Rest ist Geschichte ;).
Als Vorbilder nennen Trey Parker und Matt Stone oft die britische Komikergruppe Monty Python, die ja durch einen ähnlich kranken Humor bekannt geworden sind. In South Park haben sie außerdem vieles direkt aus ihrer Kindheit und ihrem persönlichen Umfeld verarbeitet, so steht z.B. Kyle für Matt und Stan für Trey, und die Lehrer und viele andere Figuren basieren auf real existierenden Personen. Außer ihrer Arbeit an der Serie haben Trey Parker und Matt Stone noch als Produzenten, Schauspieler und Drehbuchautoren zu tun. Sie drehten 2001 die Präsidenten-Sitcom "That's my Bush" (Arbeitstitel "Family First") und 2004 den Puppentrickfilm "Team America: World Police". Während Trey Parker gerne Regie führt, hält sich Matt Stone dabei zurück und überneimmt lieber Aufgaben im Hintergrund. Diese Arbeitsteilung lässt immer wieder das Gerücht hoch kommen, dass der eine dem anderen die Show stehlen will, aber sie wären wohl kaum so lange befreundet, wenn sie nicht gut miteinander auskämen. Sie arbeiten außerdem immer noch mit alten Studienkollegen zusammen und in den "South Park Studios" soll es zwar sehr stressig, aber auch gemütlich zugehen.
Über das Privatleben von Trey Parker und Matt Stone ist zum Beispiel bekannt, dass sie eine große Vorliebe für Videospiele haben. Aber auch Haustiere besitzen sie, bei Trey leben zwei Katzen und bei Matt zwei Hunde. Die beiden sind Fans des Football Teams "Denver Broncos" und Trey Parker hat einen schwarzen Gürtel in Tae Kwan Do. Er spricht außerdem fließend japanisch und hat sich schon immer sehr für die japanische Kultur interessiert, bloß Animes sind nicht so sein Ding.
Da sie kein Problem damit haben, sich über sich selber lustig zu machen, machten sie sich früher einen Spaß daraus, mit Schwulenklischees herumzualbern - inklusive einem Auftritt in Frauenkleidern bei der Oscarverleihung und einem Zungenkuss im Film "BASEketball". Mit Trey Parkers Hochzeit mit der Japanerin Emma Sugiyama zerstreuten sich dann aber die Gerüchte endgültig, dass die beiden schwul sind, und auch Matt Stone soll inzwischen geheiratet haben. Sie achten sehr darauf, ihr Privatleben für sich zu behalten und halten sich von zu viel Hollywood-Rummel fern.
Noch heißer diskutiert als ihre sexuelle Orientierung wird aber die politische Einstellung von Trey Parker und Matt Stone, was vor allem daran liegt, dass South Park in den letzten Jahren immer wieder politische Themen aufgriff. Dabei bekommen sowohl Demokraten als auch Republikaner ihr Fett weg, so dass sich viele Zuschauer fragen: Auf wessen Seite stehen Trey und Matt? Die Antwort lautet: Auf keiner. Sie betonen nämlich immer wieder, dass sie mit South Park keine politischen Ansichten verbreiten wollen, sondern dass sie sich jeden vornehmen, der gerade passt. Persönlich widersprechen sie sich immer wieder selber, sagen dass sie Konservative und Liberale hassen, aber sympathisieren in bestimmten Bereichen mit beiden Gruppen. Man kann es wohl deshalb am ehesten so zusammenfassen, dass sie sich in keine Schublade stecken lassen wollen.
Anfang 2011 werden Trey Parker und Matt Stone ihr erstes Broadway Musical "The Book of Mormon" präsentieren, in dem es um eines ihrer Lieblingsthemen geht: Die Geschichte der Mormonen.